DBSフロンティア

精神疾患DBSが誘発する神経可塑性：治療応答の個人差と長期効果への示唆

はじめに

精神疾患、特に難治性のうつ病や強迫性障害に対する脳深部刺激療法（DBS）は、従来の治療法では十分な効果が得られない患者様にとって、新たな治療選択肢として期待されています。しかしながら、DBS治療の成果には個人差が大きく、長期的な効果の持続性や非応答例が存在することも臨床的な課題として認識されています。この治療応答の個人差や長期アウトカムを理解し、最適化するためには、DBSが神経回路にどのように作用するのか、そのメカニズムをより深く解明する必要があります。

近年、DBSが単に一時的な神経活動の調節に留まらず、脳内の神経可塑性を誘発し、神経回路の構造や機能を長期的に変化させる可能性が示唆されています。本記事では、精神疾患DBSが誘発する神経可塑性に関する最新の研究動向、それが治療応答の個人差や長期効果にどのように関与するのか、そして今後の展望について解説いたします。

DBSが誘発する神経可塑性の研究動向

DBSによる神経可塑性の誘発は、主に動物モデルを用いた基礎研究や、ヒトでの画像研究、電気生理学的研究から示唆されています。

• 動物モデル研究: 齧歯類を用いた研究では、DBS刺激がターゲット領域やその関連脳領域において、シナプス後膜受容体の発現変化、スパイン密度の増加、神経新生（特に海馬など）、グリア細胞の変化などを引き起こすことが報告されています。これらの変化は、神経回路の接続強度や効率、さらには構造そのもののリモデリングを示唆するものです。例えば、うつ病モデル動物に対するDBSは、前頭前皮質や側坐核などにおける神経可塑性関連分子の発現を変化させ、抗うつ効果と関連している可能性が示されています。

• ヒトにおける研究: ヒトの精神疾患患者におけるDBS治療後、MRIを用いた構造画像解析により、刺激ターゲット周辺や遠隔関連脳領域における灰白質容積や白質線維結合の変化が報告されることがあります。また、機能的MRI（fMRI）を用いた研究では、DBS刺激が特定の脳ネットワークの機能的接続性を変化させることが示されており、これらの機能的変化の一部が治療応答と関連している可能性が検討されています。電気生理学的研究では、DBS刺激が局所場電位（LFP）などの神経活動パターンを変化させ、これが長期的なシナプス可塑性（例：長期増強 LPT, 長期抑制 LTDに類似した現象）を誘発する可能性が議論されています。

これらの研究は、DBSが脳機能を一時的に調節するだけでなく、神経回路に持続的な変化、すなわち神経可塑性を誘導しうること、そしてその可塑性が治療効果の基盤の一部となっている可能性を示唆しています。

神経可塑性と治療応答の個人差・長期効果への影響

DBSによる治療応答には大きな個人差が存在しますが、この個人差の一部が、DBSが誘発する神経可塑性のパターンや程度、あるいは基盤となる個人の可塑性の能力の違いによって説明できる可能性があります。

• 治療応答の個人差: 個々の患者様が持つ神経回路の初期状態、遺伝的背景、病歴、併存疾患などが、DBSによる神経可塑性の誘発効率やパターンに影響を与えうると考えられます。例えば、ある特定の遺伝子多型がDBSによる可塑性関連分子の発現に影響し、結果として治療応答に差が生じるという仮説が立てられています。また、病気の期間や重症度が、脳の可塑性能力に影響を与え、DBSの効果に反映される可能性も指摘されています。神経可塑性に関連する脳活動や構造的な特徴を治療前に評価することが、DBSの治療応答を予測するための新たなバイオマーカーとなる可能性も探られています。

• 長期効果への影響: DBSによって誘発された神経可塑性が、治療効果の持続に重要な役割を果たしている可能性があります。刺激を停止しても効果がしばらく持続する「洗出し効果（washout effect）」は、DBSによる可塑的変化が神経回路に定着した結果であるという解釈も可能です。しかしながら、長期にわたる刺激が、望ましい可塑性だけでなく、望ましくない可塑性（例：副作用や効果減衰に関連する回路変化）を誘発する可能性も考慮する必要があります。したがって、治療効果の持続性を維持し、最適化するためには、どのような神経可塑性を誘導・維持すべきか、そのメカニズムをさらに解明することが重要となります。

臨床的意義と今後の展望

DBSが誘発する神経可塑性の理解は、今後の精神疾患DBS治療を大きく進化させる可能性を秘めています。

• 個別化治療への応用: 神経可塑性に関連するバイオマーカーが同定されれば、より治療応答性の高い患者様を選択するための基準となり得ます。また、刺激パラメータ（周波数、パルス幅、振幅、パターンなど）や刺激ターゲットを、個々の患者様の脳の可塑性能力や病態に合わせて最適化するための根拠となる可能性があります。

• 刺激戦略の最適化: 特定のタイプの神経可塑性を効率的に、かつ望ましい方向へ誘導するための刺激パターンを開発することが考えられます。例えば、間欠的な刺激や特定のバーストパターンが、持続的な高頻度刺激とは異なる種類の可塑性を誘発する可能性が研究されています。適応的DBS（aDBS）のようなリアルタイムで脳活動をモニタリングし、必要に応じて刺激を調整する技術は、可塑性を考慮した新たな刺激戦略を実現するための重要なツールとなるでしょう。

• 併用療法の開発: DBSと薬物療法や精神療法を組み合わせることで、神経可塑性を促進し、治療効果を最大化するアプローチも検討される可能性があります。例えば、認知行動療法などによる機能回復訓練とDBS刺激を組み合わせることで、回路のリモデリングをより効果的に誘導することが期待されます。

しかしながら、ヒトにおける神経可塑性を直接的に評価することは依然として技術的な課題が多く、可塑性と臨床アウトカムとの因果関係を明確に証明するためには、さらなる大規模な臨床研究が必要です。また、可塑性の個人差を評価するための非侵襲的な方法の開発も求められています。

結論

精神疾患に対するDBS治療の根底には、単なる神経活動の一時的な調節を超えた、神経回路の可塑的な変化が存在する可能性が強く示唆されています。この神経可塑性のメカニズムを深く理解することは、治療応答の個人差や長期効果を解明し、将来的な治療の個別化や最適化を実現するための鍵となります。

今後、多分野にわたる研究（神経科学、脳画像学、分子生物学、計算神経科学、臨床精神医学）が連携し、動物モデルでの精緻なメカニズム解析とヒトでの臨床研究を統合することで、DBSが誘発する神経可塑性の全容が明らかになることが期待されます。これにより、精神疾患に対するDBS治療は、より予測可能で効果的なものへと進化していくことでしょう。